兆科药业(合肥)有限公司

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时间就是生命!兆科合肥“曲前列尼尔注射液”上市系列报道 

——集团副总经理兼研发总监戴向荣先生专访


  3月18日,李氏大药厂控股有限公司(简称“李氏大药厂“或”集团“股票代码:00950.HK)全资子公司兆科药业(合肥)有限公司(简称“兆科合肥”)开发的用于治疗肺动脉高压(PAH)靶向药——曲前列尼尔注射液获批上市。
  PAH是一种恶性程度高、目前仍无法根治的罕见肺血管疾病。因为长期缺氧导致患者嘴唇常常呈蓝紫色,也被叫做“蓝嘴唇”,特别在冬天,冷空气的吸入会带来胸口撕裂般的疼痛,使本就局促的呼吸更加困难,甚至每走几步就要停下来歇上好几分钟。
  我国目前没有肺动脉高压准确的流行病学数据,但保守估计患者约有500万至800万,其中接受治疗的患者却只有一两万人。如得不到有效治疗,患者平均存活年限仅2.8年。
  肺动脉高压患者需终生服药。创新靶向药物在肺动脉高压治疗方面具有重要和不可替代的作用,对临床治疗和预后作用明显。此前,我国靶向药主要依赖进口,兆科合肥曲前列尼尔注射液的成功上市,标志着PAH靶向治疗药物在中国的突破。


集团副总经理兼研发总监戴向荣先生

  近期,李氏大药厂集团副总经理兼研发总监、曲前列尼尔研发项目负责人戴向荣先生应邀接受了采访,并对李氏大药厂集团研发中心进行了系统介绍。采访整理如下:

一、曲前列尼尔注射液研发背景


曲前列尼尔注射液


1.集团引进上市情况

  曲前列尼尔注射液是美国United Therapeutics Corporation原研的治疗罕见病肺动脉高压的创新药,2002年5月于美国FDA批准上市后,先后在欧洲、日本等超过30个国家上市,商品名:Remodulin(瑞莫杜林)。
  2010年7月李氏大药厂和美国United Therapeutics签订了曲前列尼尔注射液在大中华区的独家权利,并将产品引进中国,2011年8月李氏通过兆科合肥向当时的CFDA提交免除临床试验直接上市的申请,2013年3月CFDA基于该产品在罕见病肺动脉高压治疗中重要和不可替代以及急需的临床价值,批准免除临床试验直接上市,并被CDE作为当年药品审评重要的标志性事件(罕见病药物用国外临床数据免除临床试验)在网站公布了对该产品的审评报告概述。

(http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=47)


2.本品研发的重要的历程

  自2013年上市后到2018年3月五年期间,李氏大药厂—兆科药业投入了大量的资源和国内顶尖的肺动脉高压领域专家学者进行科研学术合作,将该产品应用肺动脉高压患者中,共有4000多名患者接受过该产品治疗,超过3000名患者应用过本产品,更有1400余名患者把院外皮下使用作为常规手段,极大程度地改善了患者的预后和生存年限,但因价格较高且医保没有收录,限制了产品给更多病人带来的获益,销售金额有限,产品原研厂家United Therapeutics于2018年3月正式通知李氏,出于商业角度考虑,注册证到期后不再延续,当时中美的贸易战已然有愈演愈烈的趋势,United Therapeutics也明确表示不会提供该产品的任何技术。
  当我们得知该消息后,距离进口再注册只有一年左右的时间了,集团领导第一时间考虑到如果不能再延续注册,五年来积累的一直使用进口产品的患者将面临着断药或无药可用,甚至危及生命,对这些患者家庭几乎是毁灭性的打击,因此,集团CEO李小羿博士当即决定,组织集团核心技术力量攻关,自主开发李氏-兆科药业的曲前列尼尔注射液。
  时间就是生命!为了让中国已经用药肺动脉高压患者能够第一时间延续治疗,公司成立了该项目的技术攻关团队。由李博士亲自担任技术顾问,全程绿灯指导和支持本产品的研发。由戴向荣总监担任组长,召集了制剂、分析、原料、注册的最精英研发力量组成了项目组,全力冲刺国产化的创新之路。


曲前列尼尔注射液正式获批上市

  曲前列尼尔属于高活性化合物,合成工艺复杂,质量控制要求极高,制剂生产条件与无菌保证难度极大,这也是该产品进口药上市后一直未能国产化的主要原因。要想实现国产化,就必须攻克以上四座大山。研发项目组从原料药开始突破,通过和台湾一家专业合成前列腺素的厂家合作,在不到半年内成功完成了原料药的工艺与质量分析方法的开发、符合中国注册要求的质量标准的建立与申报资料的准备,又用了三个月时间突破了制剂的无菌工艺与生产条件要求,成功生产了多个研发批次和三个注册批,打通了国产从原料到制剂、从实验室到GMP车间量产的全部环节,质量完全和进口药一致,甚至部分质量控制项目超过了进口药,在动物中进行的各项药理毒理研究进一步验证了国产自研制剂的安全性和有效性,并完全按照国家药监局对注射剂仿制药一致性评价的要求,完成了所有一致性评价研究工作。
  2018年12月17日兆科合肥成功向国家药监局提交了国产曲前列尼尔注射液的上市申请。2019年12月底CDE完成技术审评工作,2020年1月顺利通过国家局药品审核查验中心(CFDI)的注册生产现场核查,2020年3月17日NMPA正式批准上市。
  李氏和兆科团队用不到两年时间完成了国产曲前列尼尔注射液上市的目标,整个团队从2018年3月到12月之间没有休息过任何一个周末,用中国速度践行了研发就是和时间赛跑,和时间赛跑就是和生命赛跑的理念。


3.本品国产化对国内PAH患者的临床意义

  肺动脉高压是一类以肺小动脉重构为特征的进展性心肺血管恶性疾病,随着肺血管阻力渐进性增高,右心室后负荷增加,最终出现右心衰竭而死亡。目前国内获批上市药物有口服药物波生坦、安立生坦,利奥西呱,吸入用伊洛前列素等,这些治疗药物存在半衰期短等局限。


关爱肺动脉高压患者,图片来源于网络

  曲前列尼尔是目前唯一的注射用前列环素途径的获批药物, 而对于中-高危患者(心功能III期处于快速进展期及心功能IV级的患者),自2009年以来的国际肺动脉高压治疗指南中都一致推荐静脉/皮下注射曲前列尼尔注射液,其他药物无法替代。
  在肺动脉高压疾病治疗中,曲前列尼尔注射液占有不可替代的地位:曲前列尼尔注射液是国内目前唯一的静脉/皮下输注的肺动脉高压用药,能够在医院内快速及方便给药,控制紧急病情,挽救生命。与目前市面上其他口服用药不同,曲前列尼尔注射液没有一个明显的剂量上限,只要把剂量调整适当,便能克服患者产生的耐药性,能够解决患者应用口服药效果不佳时的治疗需求。
  本品国产化以后,可以让国内的肺动脉高压患者治疗的可及性大大提高,国产的持续长期供应可以保证患者不至于因为进口断药而受到影响,大大提高患者治疗的可及性。


二、国家药监局和药审中心对本品的审批审评高度重视

  2018年我司提交研发曲前列尼尔注射液上市申请后,通过和国家有关部门不断沟通交流,2019年6月20日,国家卫健委公布《第一批鼓励仿制药品目录建议清单》将曲前列尼尔注射液列入目录之中。该目录清单是国家卫健委联合科技部、工业和信息化部、国家药监局、知识产权局等部门组织专家对国内专利到期和专利即将到期尚没有提出注册申请、临床供应短缺(竞争不充分)以及企业主动申报的药品进行遴选论证而提出。
  2019年6月25日,为了加快曲前列尼尔的审评审批,本品被CDE纳入为优先审评审批品种,仅仅两个月不到的时间,CDE于2019年8月初完成技术审评,给我司发予了补充资料通知,2019年10月我司提交了补充资料后,CDE立即按照最优先审评在一个月完成了技术审评。
  2019年12月本品通过了CDE技术审评转到国家药监局药品审核查验中心,审核查验中心按照最快的速度,在短短两周内,于2020年1月17日春节前紧急安排核查专家进行了注册生产现场核查。春节后,在国内已经受到新冠肺炎疫情影响很严重的情况下,审核查验中心仍加快完成了核查报告并提交给药审中心,药审中心不到一周完成了全部的审评流程并上报国家药监局进行审批,国家药监局于3月17日正式批准上市。
  回顾整个过程,从国家卫建委、国家药监局、药品审评中心、审核查验中心,无不是基于病人紧急和重要的临床需求出发,给予了最快的审批审评支持,使得曲前列尼尔注射液可以在如此短的时间上市,戴总说。


三、兆科药业-曲前列尼尔注射液成果概述

  相关的研发成果还包括:
  1、自主掌握了前列环素类药物从原料到制剂的核心技术,为后续此类复杂药物的开发占领了先机,如前列腺素在眼科等领域的使用等;
  2、自主掌握了高活性制剂的生产过程,特别是生产过程控制、无菌技术、质量控制过程,使得公司可以进入到此类高活性制剂的领域;
  3、国产曲前列尼尔注册商标的申请以及即将获得授权,也是知识产权重要成果,未来兆科的“芮旎爾®”将成为国产曲前列尼尔注射液的一个品牌;
  4、正在开发的小规格国产曲前列尼尔注射液将为病人提供更多的临床选择,也是一个重要的研发成果。
  曲前列尼尔注射液研发过程艰辛,最大的成果是给病人可以用上中国自己研发产品,让中国罕见病PAH患者实现了“用得上药”的中国梦!


四、研发中心重要成就、未来产品发展简介

1.集团研发中心发展历程与现状

  集团研发中心自1994年公司成立之日起的“新药部”发展至今,已经走过了26年,在李博士的亲自领导和指导下,26年来,无论是人员数量,项目数量,还是研发的水平与能力都有大幅度的提升和进步,经过26年的发展,目前已发展跻身成为国内药企中研发实力排名靠前的研发中心。


集团研发中心荣获“庐州产业创新团队

  集团研发中心现有近300名全职研发人员,其中博士和硕士人员约为35%,涵盖了药物研发从化合物筛选与发现、原料药合成/表达、制剂研究、药物分析研发、药理与毒理研究、临床研究、注册、医学、药物警戒、质量控制的完整药物开发生态链系统,集团现有研发管线60多个不同阶段的产品,其中创新药和改良型新药20多个,坚持自主研发和国外合作引进的双向策略。

2.集团研发中心核心竞争力


荣获“企业技术中心”称号

  (1)全面的从小分子化学药物,到大分子重组蛋白和抗体、溶瘤病毒等生物药、生化药等各个方面药物来源的研发能力;
  (2)具备各种药物制剂从实验室小试到商业化批次生产的研究与开发能力,包括:以脂质体等为代表的特殊注射剂、吸入制剂、缓控释与速释口服制剂、滴眼液/眼凝胶/乳剂/混悬剂为代表的眼用制剂、凝胶/软膏为代表的外用制剂等;开拓进入药械组合产品研发领域;
  (3)研究领域广泛且专注,现涵盖心脑血管、眼科、肿瘤科、妇儿科、精麻科、皮肤科几大方向,集中关注罕见病和儿童用药新技术新产品;
  (4)自主进行临床研究的突出特点,建成从医学方案设计、临床运营、临床招募、质量控制、医学监查、药物警戒为一体的自主临床研究团队,基本覆盖全国所有三甲医院临床研究中心,同时开展30余项从I期到IV期临床研究;
  (5)专业的药物注册团队,与监管机构建立了密切和深入的注册联系管道,熟悉各种药物的注册策略与途径,深谙注册审评要求,进而保证了极高的注册成功率;
  (6)15年来十余项创新药海外引进项目的成功经验,丰富的引进产品消化吸收与技术转移实践能力,核心技术转化为自主掌控的能力。


3.集团研发中心重要成就

  集团在兆科合肥的研发中心承建了国家级企业技术中心、安徽省企业技术中心、安徽省蛋白质药物工程技术研究中心、安徽省重组蛋白质药物工程技术研究中心(与中科大先研院共建)、合肥市企业技术中心、合肥市天然蛋白质药物工程技术研究中心6大研发平台。同时兆科广州研发中心也承建了广州市企业技术中心和广东省院士工作站平台。
  集团研发中心在合肥承担了国家“十二五”重大新药创新,连续3年承担了安徽省战略性新兴产业集聚发展基地资金专项项目(研发类)、合肥市第一批重大新兴产业专项等多项重要级的项目研发建设。在广州也承担了广州市科技创新发展专项,芬太尼项目荣获2019中国新锐独角兽大赛全国十强。


荣获“中国新锐独角兽大赛全国十强

  集团研发中心在合肥先后被评为安徽省“115”产业创新团队、合肥市“庐州产业创新团队”等荣誉,研发团队带头人李小羿博士荣获“广州市创新领军人才”、“115”产业创新团队带头人、“安徽省首届健康产业十大领军人物”等荣誉称号,戴向荣总监荣获合肥市“庐州英才”荣誉称号。
  同时集团在2018年度荣获“粤港澳大湾区生物科技创新50强”,2019年荣获科睿唯安“亚太最具创新力医药企业”。


4.未来上市产品情况

  未来三年内公司将有多个重磅产品完成研发,批准上市,涵盖有肿瘤领域的全人抗PD-L1单抗注射液、亮丙瑞林缓释微球等,精麻领域的盐酸曲唑酮缓释片、芬太尼气溶胶吸入剂、盐酸利多卡因无针经皮给药系统等,眼科领域的环孢素A眼凝胶、以贝美前列素滴眼液为代表的三代前列腺素类青光眼药物,皮肤科领域的阿达帕林盐酸克林霉素复方凝胶,心血管领域的阿奇沙坦片、磺达肝癸钠注射液、那屈肝素钙注射液等,儿科领域的治疗新生儿呼吸窘迫综合症的西那普肽磷脂表面活性剂注射液,盐酸依匹斯汀颗粒剂等,妇科领域的普拉睾酮阴道栓等产品。
  戴总在采访最后重点强调了集团在罕见病领域的研发进展:“公司现有7个处于不同研发阶段罕见病产品,2020年将有吸入用一氧化氮(创新型药物,全球首个医用NO气体,用于治疗新生儿的肺动脉高压和低氧性呼吸衰竭)、苯丁酸钠颗粒剂(国产首仿,用于治疗高氨血症,儿童用药)、利鲁唑口服混悬液(改良型新药,用于肌萎缩侧索硬化,具有极高的临床价值,提高了患者的依从性进而改善疾病的严重结局)陆续上市,创新药安菲博肽治疗血栓性血小板减少性紫癜(获得了FDA孤儿药资格认定)也将进入II期临床。”


























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